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Bioimpressão em Cirurgia Cardíaca

6 de março de 2016

Bioimpressão em Cirurgia Cardíaca

A bioimpressão tem ganhado destaque no meio científico como uma alternativa terapêutica para diversas áreas da medicina. Entenda os principais métodos, aplicações e desafios que a técnica ainda terá que superar para que no futuro (não tão distante) possamos inclusive fabricar corações bioartificiais para transplante.

A cirurgia cardíaca é uma das especialidades cirúrgicas mais novas dentre suas pares. Até a década de 1950, tocar no coração era considerado uma verdadeira heresia e os médicos que o fizessem eram taxados de, no mínimo, loucos. Porém, com a coragem de alguns pioneiros como o Dr. Alfred Blalock, cuja história está ilustrada no filme ‘Quase Deuses’, este tabu foi quebrado e a cirurgia cardíaca começou a dar os seus primeiros passos. No entanto, foi apenas a partir do surgimento da circulação extra-corpórea que a especialidade tomou força e evoluiu ao que é hoje.

Área extremamente inovadora e exigente em termos de investimento tecnológico, a cirurgia cardíaca apesar de jovem se desenvolveu rapidamente – uma vez que sempre se beneficiou de avanços e inovações de outras áreas. Uma das tecnologias recentemente incorporadas por este ramo é a bioimpressão, que vem ganhando destaque no meio científico devido à sua capacidade de superar alguns velhos desafios da engenharia de tecidos, como os mencionados na matéria “Bioimpressão de Tecidos Humanos” da quinta edição da Revista Polyteck.

A Impressão 3D e a Cirurgia Cardíaca

Mesmo antes da bioimpressão se tornar uma realidade, a impressão 3D tradicional trouxe grandes avanços para a cirurgia cardíaca. Um exemplo é o uso de modelos impressos em plástico a partir de exames de imagem como método de ensino, diagnóstico e, principalmente, planejamento cirúrgico. O processo de fabricação destes modelos se inicia com a coleta de imagens bidimensionais por ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, que são então agrupadas e convertidas para uma configuração tridimensional. A modelagem virtual da estrutura é realizada e, em seguida, os arquivos são enviados para impressoras 3D de alta definição.

Em geral, esses modelos são utilizados para simular o órgão real, permitindo melhor visualização do coração durante os preparativos para as cirurgias de correção de cardiopatias congênitas – malformações cardíacas encontradas em até 1% das crianças.  Contudo, eles também podem ser utilizados para operações em adultos, como em casos de valvopatias, por exemplo. Os modelos tridimensionais constituem um método preciso, rápido e relativamente barato de representar a anatomia de cada paciente, facilitando sua compreensão pelo cirurgião e otimizando a tomada de decisões pela equipe médica.

A boa notícia é que o uso desses modelos não é uma exclusividade dos países desenvolvidos. No Brasil, a empresa 3DUX, dos médicos radiologistas Bruno Aragão Rocha e Virginio Rubin Netto, começou a modelar alguns protótipos para cirurgiões do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP ainda em 2012 e, atualmente, a tecnologia já é comercializada.

Engenharia de Tecidos

Impressora 3DA engenharia de tecidos procura organizar polímeros, células e biomoléculas de maneira a construir tecidos vivos para a reposição e regeneração de órgãos (ou parte deles). Entretanto, o método tradicional, no qual os tecidos são cultivados sobre moldes pré-fabricados, tem se mostrado incapaz construir tecidos mais complexos. Os desafios que limitam esta técnica estão ligados, principalmente, à dificuldade de reconstruir a microestrutura dos tecidos. Na maioria das vezes, eles são formados por vários tipos celulares organizados de maneira específica. A estrutura do tecido vascular, em particular, é essencial para a nutrição e oxigenação das demais células. A bioimpressão surge, então, como uma ferramenta para a construção de tecidos complexos, uma vez que possibilita a alocação dos polímeros, células e biomoléculas de maneira pré-definida e organizada.

Podemos classificar esta tecnologia em duas modalidades, conforme o método de impressão: a bioimpressão por jateamento e a bioimpressão por extrusão. A primeira é uma técnica livre de contato, na qual gotas de biotinta são depositadas, uma a uma, através de diferentes métodos (térmico, piezoelétrico, induzida por laser ou por pressão pneumática) sobre um substrato, até se chegar ao formato desejado. Já a bioimpressão por extrusão é uma técnica que consiste na dispensação contínua de filamentos de biotinta através de pressão pneumática, por pistão ou rosca. A biotinta, em ambas as técnicas, é uma mistura de polímeros, células e biomoléculas que variam de acordo com as necessidades da impressora, do tecido e do método de impressão.

Cada uma das técnicas apresenta suas vantagens e desvantagens. Numa comparação geral, os tecidos criados pela bioimpressão por jateamento apresentam melhor resolução, mas levam mais tempo para serem contruídos do que os criados pela bioimpressão por extrusão. Outro ponto levado em conta é que na bioimpressão por jateamento a biotinta utilizada deve ter baixa viscosidade, o que, consequentemente, acarreta em piores propriedades biomecânicas na estrutura final. Essa limitação, somada ao fato de os tecidos impressos por extrusão apresentarem melhor viabilidade celular, tem favorecido a última como o método de escolha de diversos pesquisadores.

Aplicações na Cirurgia Cardíaca

A bioimpressão tem um enorme potencial de impacto na cirurgia cardíaca. Apesar das inúmeras possibilidades, as aplicações que potencialmente causarão o maior impacto na especialidade são a construção próteses de vasos e valvas e, futuramente, a fabricação de corações bioartificiais para transplante cardíaco.

Atualmente, veias safenas, artérias torácica interna (ou mamária) e radial são consideradas as melhores opções para a substituição das artérias coronárias. Ainda assim, limitações devidas a tamanho inadequado, variações anatômicas ou realização de procedimentos prévios nestes vasos restringem o número de pacientes que podem se beneficiar destas opções de enxerto. Além disso, o tempo necessário para a extração destes vasos durante a cirurgia pode ser bastante longo, o que leva a pior morbimortalidade pós-cirúrgica. As tentativas de utilização de materiais sintéticos, comumente usados para a substituição de vasos calibrosos, apresentaram resultados desastrosos para os vasos de pequeno diâmetro, principalmente devido a fatores como a trombogenicidade do enxerto e o desenvolvimento de hiperplasia intimal nos locais de anastomose. Nessa aplicação, a bioimpressão surge como uma alternativa mais eficaz para a produção de vasos de pequeno diâmetro e, consequentemente, como uma terapêutica promissora para a doença arterial coronária e uma alternativa para a cirurgia vascular como um todo.

Bioimpressão de tecidos. Imagem: Wake Forest Institute for Regenerative Medicine
Bioimpressão de tecidos. Imagem: Wake Forest Institute for Regenerative Medicine

Pacientes com doenças valvares, por sua vez, frequentemente precisam ser submetidos à cirurgia de troca valvar, pois em muitos casos não é possível realizar a correção através da simples plastia. Assim eles podem ter suas valvas substituídas por próteses biológicas ou mecânicas. As primeiras são produzidas a partir de tecidos animais, em geral a partir de valvas de corações suínos. Já as próteses mecânicas são produzidas industrialmente com materiais biocompatíveis, como o politetrafluoretileno (PTFE) e o grafite pirolítico. Entretanto, os dois tipos apresentam potenciais complicações. As próteses biológicas estão sujeitas à calcificação, o que as torna incompetentes a longo prazo. Enquanto isso, as próteses mecânicas exigem esquemas de anticoagulação para evitar a formação de trombos, submetendo o paciente ao risco de sangramento e à necessidade de exames de sangue frequentes para o acompanhamento da coagulabilidade sanguínea. Em crianças, existe ainda o desafio de criar valvas que sejam capazes de crescer juntamente com o resto do corpo. Nesses contextos a bioimpressão se mostra uma alternativa promissora, já que permitiria a construção de valvas idênticas às originais do paciente.

Finalmente, a maior e mais revolucionária aplicação da bioimpressão na cirurgia cardíaca será a fabricação de corações bioartificiais para transplante. Os transplantes cardíacos são o destino final dos pacientes acometidos pela insuficiência cardíaca, que nada mais é do que a incapacidade do coração de exercer sua função de bombear sangue para o resto do organismo, e pode ter como causas desde uma cardiopatia congênita até um infarto do miocárdio, entre muitas outras. De maneira geral, a insuficiência cardíaca é a evolução natural de praticamente qualquer doença cardíaca. Embora existam medicamentos e técnicas cirúrgicas para o tratamento desta condição, nenhum deles é capaz de impedir a progressão da doença a longo prazo ou, muito menos, curá-la, sendo o transplante a única alternativa até o momento.

Os transplantes, entretanto, apresentam dois grandes problemas: a escassez de órgãos e a rejeição do órgão transplantado. O resultado se reflete nas listas de espera por um transplante de órgão, que têm crescido constantemente nas últimas décadas e hoje contam com dezenas de milhares de pacientes somente no Brasil. Há uma enorme crise no atendimento a esta demanda, de maneira que todos os dias dezenas de pessoas morrem enquanto aguardam um transplante.

Como o órgão transplantado não é do próprio paciente, o corpo o reconhece como um organismo invasor e o ataca, levando à rejeição. E mesmo quando o procedimento ocorre com sucesso, o periodo pós-transplante é marcado por uma luta pelo equilíbrio entre a imunossupressão e o risco de rejeição. A única solução é utilizar medicações imunossupressoras, que apresentam diversos efeitos colaterais e podem colocar o paciente em risco de contrair infecções. Com a bioimpressão, seria possível fabricar sob demanda, um coração igual ao original, construído a partir das células do próprio paciente.

Desafios

Embora a bioimpressão já seja uma realidade para estruturas mais simples, a construção de órgãos inteiros ainda é um grande desafio. Quatro grandes dificuldades que ainda não foram superadas são:

  1. O desenvolvimento de materiais biocompatíveis com propriedades mecânicas adequadas;
  2. A capacidade de construir redes microvasculares complexas;
  3. A melhoria na resolução das bioimpressoras;
  4. E a redução no tempo de impressão dos tecidos.

Atualmente, as biotintas ainda carecem de algumas características fundamentais para a construção de tecidos complexos. O grande desafio, neste caso, é equilibrar a viscosidade da biotinta, que deve ser baixa o suficiente para permitir sua extrusão pela bioimpressora, com suas propriedades mecânicas, que devem proporcionar a força e integridade necessárias para manter a forma e suportar as pressões do ambiente intra-corpóreo.

A construção de redes microvasculares complexas é essencial para a construção de tecidos complexos e órgãos inteiros. Embora a bioimpressão consiga endereçar esse problema de uma forma como nenhuma outra técnica o fez até hoje, ainda existem desafios para efetivar a construção de tais redes, que vão desde a melhoria na resolução das bioimpressoras até a dificuldade de organizar estruturas relativamente complexas envolvendo muitos subtipos celulares, como é o caso dos tecidos vasculares. É necessário garantir que os vasos apresentem as caracteristicas mínimas necessárias, como, por exemplo, um leito endotelizado e fisiologicamente ativo.

O terceiro desafio, a melhoria na resolução das bioimpressoras, está intrinsecamente relacionado tanto ao primeiro quanto ao segundo desafios. Enquanto as biotintas de menor viscosidade permitem uma maior resolução (aproximadamente 50 µm) e, portanto, possibilitam a construção das tão necessárias redes microvasculares, elas sofrem com as questões mecânicas mencionadas anteriormente. Por outro lado, as biotintas de maior viscosidade, com propriedades mecâncias adequadas, apresentam resolução mais baixa (entre 100 µm e 300 µm), impossibilitando a criação de redes microvasculares complexas. Desta forma, é preciso encontrar alternativas, seja nas próprias biotintas, seja no método de impressão, para melhorar a resolução sem interferir nas propriedades mecânicas da estrutura final.

Finalmente, caso todos os desafios anteriores sejam superados, uma última dificuldade seria quanto ao tempo necessário para a impressão de um órgão inteiro, o que limitaria sua viabilidade clínica em um cenário de alta demanda. No momento, tentativas de aumentar a velocidade de impressão resultam em um aumento do estresse de cisalhamento no bico de impressão, levando a lesão e morte celular.

A bioimpressão tem ganhado destaque no meio científico como uma potencial alternativa terapêutica em diversas áreas da medicina. Em um futuro não tão distante, poderemos estar imprimindo órgãos inteiros para serem transplantados. Esse avanço trará, com certeza, muita esperança aos pacientes, que hoje se sentem impotentes frente a um cenário de incertezas como é o das filas de espera por um doador. Por outro lado, novas questões éticas surgirão e deverão ser debatidas, o que é natural acontecer sempre que há uma expressiva mudança no status quo científico. Embora prever como exatamente será o futuro seja uma tarefa impraticável, uma coisa é certa: em questão de tempo, a ciência sempre encontrará soluções para o impossível e renovará a fé da humanidade.

Para saber mais

Hoch E, Tovar GE, Borchers K., “Bioprinting of artificial blood vessels: current approaches towards a demanding goal.”, Eur J Cardiothorac Surg. (2014)

Lueders C, Jastram B, Hetzer R, Schwandt H., “Rapid manufacturing techniques for the tissue engineering of human heart valves.”, Eur J Cardiothorac Surg. (2014)

Beyersdorf F., “Three-dimensional bioprinting: new horizon for cardiac surgery.”, Eur J Cardiothorac Surg. (2014)

Alan Faulkner-Jones et al., “Development of a valve-based cell printer for the formation of human embryonic stem cell spheroid aggregates”,  Biofabrication, 5, 015013 (2013)

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